浅谈新型甘草酸制剂防治抗肿瘤药物肝损伤的现状和进展

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摘要：抗肿瘤药物引起的肝损伤是临床常见的药物性肝损伤，也是临床医生的职业风险之一。近年来受到医学界的广泛关注。甘草酸制剂是一种抗炎类多功能的保肝药物，近年来逐渐被应用于抗肿瘤药物引起的肝损伤临床防治。本文对异甘草酸镁防治抗肿瘤药物引起的肝损伤的临床应用进行综述，现做如下分析总结。
关键词：甘草酸制剂；抗肿瘤药物；异甘草酸镁
据相关资料统计[1]，在我国抗肿瘤药物肝损伤占药物性肝损伤的4.7%，老人、女性和幼儿为主要发病人群。在中国医学中，中药在疾病的治疗中起到了重要的作用。甘草是其中常用的中草药，在药物的功效上，能够清热解毒、止咳祛痰、补脾益气、调和诸药。因此，在疾病的临床治疗中，中药治疗被广泛的使用。甘草中的甘草酸和黄酮类甘草甙含有活性成分，其中的甘草酸是研究人员在1948年从三草中提取出的一种三萜皂苷类物质，具有抗炎、抗菌、抗变态反应、抗癌等作用，随着对甘草酸的深入研究发现，其具有增加肝脏解毒能力的作用，能够对肝细胞炎症起到抑制的作用，减小多种疾病对肝脏细胞造成的伤害[2]。
1 抗肿瘤药物引起的肝损伤
1.1认识药物性肝损伤 药物性肝损伤（DILI）是患者在临床使用药物的过程中，由于药物本身或代谢产物引起肝脏细胞发生毒性反应，进而对肝脏造成了损伤。在人体的机体功能中，肝脏起到代谢和解毒的作用，但在受到基础性疾病、药物作用、代谢产物损伤、遗传基因突变等因素的影响后，肝脏的代谢和解毒功能受到了不同程度的损伤。肝脏在受到损伤后，从开始的没有任何症状到临床出现发热、黄疸、肝区疼痛等，当症状发展严重时，如果没有及时救治时，肝脏就会急性衰竭进而导致死亡。药物性肝损伤临床分为急性损伤和慢性损伤两种，轻者在停止使用药物后能够自行恢复，重者则需要积极的治疗、抢救。药物性肝损伤的发生人群既可能是无肝病史的健康者，也可能是有严重疾病史的患者。造成肝损伤的药物用量既可能是正常用量的情况，也可能是超量用药的情况。
目前，药物性肝损伤发生的机制还没有完全了解清楚，但经临床研究发现，主要是3种途径导致的损伤。①药物及其中间代谢产物对肝脏的直接作用；②免疫特异质及代谢特异质对肝细胞造成的损伤；③其他因素，如氧化应激反应、线粒体失能、静脉闭塞等对肝细胞的损伤[3]。
对于药物性肝损伤，我国临床标准使用的是医学科学国籍组织委员会（CIOMS）指定的。2005年美国食品药品监督管理局（FDA）药物肝毒性委员会修订，临床分型共三种，肝细胞损伤型、胆汁淤积型和混合型。肝细胞损伤型是ALT超出2倍正常值上限或者ALT升高的倍数和ALP升高≥5；胆汁淤积型是ALT超出2倍正常值上限，ALP或ALT升高≤2；混合型是ALT高出正常值的上限2倍以上，同时ALP升高，升高倍数在2～5。患者肝损伤的类型与年龄有着直接的关系，肝细胞损伤型通常是年龄较小的人易患，胆汁淤积型通常是年龄较大的人易患。如Spraggs等[4]报告在转移性乳腺癌患者中，发现HLA-DQA1*02：01等位基因是分子靶向药物拉帕替尼引起药物性肝损伤异常的危险因素，ALT升高超过3倍正常值上限，DQA1*02：01对出现肝功能异常的阴性预测值和阳性预测值分别为0.97和0.17。
1.2抗肿瘤药物引起的肝损伤 在导致肝损伤的药物中，抗肿瘤的药物中包括具有细胞毒性的药物、对分子起到靶向作用的药物，传统的中药和中药制剂。之所以临床上抗肿瘤药物会造成肝损伤情况，是因为在用药时门诊、基层医院对患者的用药情况没有重视，没有严密观察、记录患者用药后的情况，并且没有严格评价、统计。导致肝损伤的抗肿瘤药物中，顺铂（PDD）、吉西他滨（GEM）、阿糖胞苷（Ara-C）占据了药物种类中的前3位，而且通过对用药方式的观察发现，采用静脉用药方式导致肝损伤的比例最高，在用药后的2 w内就会发生。此外，利妥昔单抗联合化疗在治疗淋巴瘤的过程中，激活了乙型肝炎病毒（HBV），造成了肝损伤，严重时会导致患者出现爆发性肝炎、肝衰竭，导致死亡。这项研究的报告是中国医师首先提出的，在提出后引起国际医学界的重视，经临床证实后被认可。确认患者使用抗肿瘤药物后，潜在的乙型肝炎病毒会被诱发，然后为治疗肝炎病毒停止抗肿瘤的治疗，而肿瘤也因此复发，造成患者的死亡情况极为常见。因此，美国FDA在2004年发出警告，在患者临床使用利妥昔单抗治疗肿瘤前，必须对患者进行乙型肝炎病毒的筛查工作，如果患者是携带乙型肝炎病毒或有乙型肝炎病史，在抗肿瘤治疗过程中或者治疗结束后的数月内，要密切监测患者的肝功能和乙型肝炎DNA的各项指标，防止乙型肝炎病毒被激活，对病毒进行积极的治疗。美国临床肿瘤学会（ASCO）和美国肝脏疾病研究协会（AASLD）同样对治疗提出建议，患者最好在接受利妥昔单抗肿瘤治疗前和在抗肿瘤治疗后进行乙型肝炎病毒的检查，并且分别提出预防方式。此外甲磺酸伊马替尼、索拉菲尼也同样在抗肿瘤治疗过程中会导致肝损伤的发生，并且均有病例报道。
对于抗肿瘤药物导致的药物性肝损伤在临床的诊断上具有一定的困难性，这是因为在临床上对该症状的忽视所造成的。目前临床上对药物性肝损伤的诊断主要是依靠动态监测肝功能的指标，标准是应用RUCAM评分表但明显具有局限性。对药物性肝损伤的认定是患者在接受抗肿瘤的化疗前，机体体征正常没有任何基础疾病。在化疗后，临床症状发生改变对血液进行生化指标的检查显示出异常状况。而在停止抗肿瘤的化疗后，患者的体征逐渐恢复，肝功能的异常情况有所缓解改善，当再次进行抗肿瘤的治疗后，肝损伤的情况迅速发展，并逐渐严重。
针对抗肿瘤治疗造成的药物性肝损伤情况，临床医学中研究出了能够改善患者情况的药物，甘利欣于1994问世。在此后的临床应用中，国内学者发现对于肝动脉化疗栓塞后发生药物性肝损伤的患者，甘利欣的治疗效果明显。通过对化疗患者肝损伤情况的观察发现，甘利欣能够降低转氨酶，对抗肿瘤治疗时的药物损伤起到一定作用。随着医学技术的进步，在药物的研究上，新型甘草酸制剂异甘草酸镁的安全性和有效性经证实被认可，逐渐在临床上代替甘利欣。
2 异甘草酸镁防治抗肿瘤药物肝损伤的作用机理
新型甘草酸制剂异甘草酸镁是临床上预防抗肿瘤药物性肝损伤的第4代甘草酸制剂，是一种全新结构的手性化合物，纯18α异构体甘草酸制剂含量接近100%，具有较强的亲脂性，患者在使用后很容易与体内的靶细胞受体结合，具有明显的抗炎、保护肝细胞膜、抗生物氧化和恢复肝脏功能等效果，在药学方面的优势明显，临床应用的效果高于其他药物。与前面3代的甘草酸制剂比较，异甘草酸镁在防治抗肿瘤药物肝损伤上具有下面几点优势，①构型具有单一立体的特点，能够使药效更容易挥发出来，②能够对肝细胞起到高效的保护作用，恢复肝功能，③具有靶向的作用，提升肝脏内的药物浓度，使肾脏中的药物减少，从而减少了不良反应，④药物能够快速起效，半衰期长，仅需给药1次/d。研究结果证实[5]，异甘草酸镁能够促进肝细胞的增殖，对肝脏起到保护治疗的作用，改善调节性细胞的免疫功能。
3 异甘草酸镁应用于防治抗肿瘤药物肝损伤的临床研究
在异甘草酸镁的临床应用上，王湛[6]等人在“异甘草酸镁治疗化疗后肝功能异常60例临床观察”中将进行化疗的肿瘤患者分为两组，每组30例，治疗组使用异甘草酸镁200 mg/d，治疗10 d，对照组没有使用保肝药物。结果显示，使用异甘草酸镁治疗的效果明显比不适用保肝药物的治疗效果好，肝功能得到明显的改善，ALT、AST、TBIL的明显下降并且恢复。而熊华联等人在“不同剂量异甘草酸镁治疗化疗药物性肝损害的疗效对比”中将患者分为三组，分别使用80 mg/100 mg/200 mg不同剂量的异甘草酸镁，结果显示治疗7 d后，使用200 mg组的治疗效果明显，与其他相似实验的延研究结果相一致，从而进一步说明异甘草酸镁在治疗药物性肝损伤时，使用高剂量的效果更为显著。
4 总结
医疗卫生领域内的药物不良反应情况是公共卫生问题，这就需要在临床药物的研究和应用上要克服局限性，观察评价药物的有效性、安全性，从而促进药物的深度开发。医学技术的进步使抗肿瘤药物不断被研发出来，而诊断水平的提高和治疗效果的显著使肿瘤治疗的预后得到改善，但在药物的使用中，不良反应情况时有发生，人们对抗肿瘤药物性肝损伤的关注度越来越高。肝脏是药物代谢的主要场所，因此抗肿瘤药物对肝脏造成的损伤也是最大的，对患者的治疗和预后都产生了影响，严重时会导致死亡。所以，需要医师在临床治疗过程中规范用药，对容易发生肝损伤的高危人群进行治疗前与治疗后的预防。新型甘草酸制剂是最新一代的药物，对治疗抗肿瘤药物导致的肝损伤具有起效快、作用准确、不良反应小等特点，从而提高患者的生存机率。但医师在用药时，一定要掌握正确的用法用量，从而保护患者的肝功能。
参考文献：
[1]房澍名，龚新雷，秦叔逵，等.新型甘草酸制剂防治抗肿瘤药物肝损伤的现状和进展[J].临床肿瘤学杂志，2013，18（9）：833-841.
[2]李蓉蓉，宋小骏，倪江洪，等.临床药师参与1例药源性肝损伤诊治实践[J].中国药业，2012，21（13）：57-58.
[3]高卫红，邵伟杰，雷涛，等.异甘草酸镁治疗抗结核药物性肝损害45例[J].中国药业，2014，5（11）：122-122.
[4]SpraggsCF，BuddleLR，BrileyLP，etal.HLA-DQA1*02：01 is a major risk factors for lapatinib-induced hepatoxicity in womenwith advanced breast cancer[J].Clin Oncol，2011，29（6）：667-673.
[5]甘戈，顾成杰.73例抗肿瘤药物致肝损害不良反应事件分析[J].中国药物警戒，2011，8（11）：690-693.
[6]王湛，王杰军.异甘草酸镁治疗化疗后肝功能异常60例临床观察[J].海南医学院学报，2010，16（7）：869-871.
编辑/张燕